客人列2021年11月8日

植入式药物输送使药物治疗现代化的机遇

作者:Rukayat Adedeji, B.Pharm

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一种治疗方案导致治疗失败的原因有很多种,其中大多数是由于药物特异性因素,甚至是个体内的特性,超出了临床医生和患者的控制。然而,大多数医生发现这一问题非常令人沮丧,因为它们往往是由于患者缺乏依从性,而不考虑疾病的种类或严重程度。

口服给药系统被发现与不依从性最相关,这就是为什么药物治疗的开发者正在努力开发可接受的格式来促进依从性。替代剂型,如静脉注射和透皮贴剂,是一些已经实施的方法,使药物给药更方便的病人和卫生从业人员。

不幸的是,口服途径和其他传统给药方法的问题不仅仅是简单的不合规性问题,还涉及到所选给药途径的药物适宜性。当口服药物时,药物会出现如首次通过代谢、胃和肠降解等问题,或可能对这一途径具有不理想的物理化学特性。1静脉和经皮途径虽然可以解决大部分问题,但也有其缺点。静脉途径被认为是相对侵入性的,这可能会导致一些患者产生恐惧反应,而且给药需要熟练的专业人员的服务,使它比口服途径更不方便。透皮途径可能解决这些问题,但只有少数药物化合物具有通过皮肤外屏障所需的特殊性质。

这促使药物配方师和剂型设计师不断地设计新的和改进的药物输送方式。植入式给药系统是一种很有前途的替代方案,它可以实现靶向和局部给药,以达到最佳的治疗效果。植入式给药系统巩固了药物和给药系统发展的目标,即以尽可能低的剂量达到最佳的治疗效果,同时最大限度地减少副作用。本文旨在叙述可植入药物输送系统的临床意义,以及药物治疗开发人员在满足全球健康需求方面可以利用的机会。

为什么使用植入式药物输送系统?

植入式给药系统是一种特殊的药物剂型,由药物包装在生物相容性材料(通常是聚合物或金属)中,并设计在一段较长的时间内以受控的速率释放药物。1插入设备的过程需要熟练的专业人员,且具有相对的侵入性,这可能被认为是该系统的缺点;然而,其他众多的好处将会超过这一点。首先,在注射后,它不需要病人频繁的有意识的努力来持续将药物传递到身体,从而确保依从性。如果是不可生物降解的植入物,则在移除之前,植入物可以提供长达几个月到几年的药物输送时间;如果是可生物降解的植入物,则可以被身体吸收/排泄。1此外,许多现有的和新的药物分子在口服给药时性能不太理想,可以使用这个系统进行配制,因为它可以帮助将药物传递到作用部位。这样就可以用较低浓度的药物达到预期的效果,从而最大限度地减少副作用。另一个好处是,在出现严重和潜在致命的副作用时,治疗可以很容易地终止,不像口服和肠外途径,药物一旦进入体循环,通常是不可逆转的。

由于这些原因,临床医生倾向于植入药物,特别是在特殊情况下,如治疗需要较长时间,或治疗的性质使依从性非常困难。因此,药物治疗开发人员必须准备利用这一机会,在最需要现有和新药物的领域,如肿瘤学、妇女健康、传染病、中枢神经系统疾病和许多其他领域,创造可植入形式的现有和新药物。

治疗应用和机会

与某些疾病和治疗方案相关的特殊需求使植入式药物系统不可或缺。这些系统目前的治疗用途和潜在的临床应用如下。

妇女的健康

在改善和维持女性健康方面,可植入的药物输送系统可能会得到最大的应用。特别是,由于它提供的众多优点,该系统已被广泛用于避孕。

激素释放皮下植入物是一种方便、可逆、安全的避孕方式,其疗效可与宫内节育器和绝育等长效、永久性避孕方法相媲美。自从第一种植入式避孕药Norplant问世以来,已经取得了许多进展,例如减少了棒的数量和改变了激素药物的类型。2这就产生了第二代植入式激素避孕药,Implanon和Nexplanon,一根68毫克的etonogestrel棒。与六杆Norplant相比,这使得插入和移除更容易。此外,在Nexplanon中加入无线电不透明剂硫酸钡,使插入和取出棒更容易定位,消除了Implanon遇到的“不插入”或“深度插入”问题,使这种计划生育方法更有吸引力。3.

很多女性会向医生咨询最佳的避孕方法,这些专家会告诉她们不同的避孕方法,以便找到适合她们具体情况的方法。对于一些生活忙碌的女性来说,每天花时间服用口服避孕药可能不是最佳选择。在这种情况下,临床医生通常建议植入分娩,因为它们的长效作用和低年怀孕率低于1%。2

虽然从长远来看,可植入的激素更划算,但高昂的前期费用是其吸收的主要障碍。这是制造商可以努力使植入物更便宜的一个方面,因为它很容易成为许多妇女计划生育方法的首选,特别是那些往往忘记服药的妇女。

有一些提到激素植入物会影响子宫内膜异位症、经前综合症、痛经、痤疮和多毛症,但这些植入物还没有被FDA批准用于避孕以外的用途。2开发可生物降解的避孕植入物是一个值得关注的好领域,因为许多女性发现移除已耗尽的植入物的过程很麻烦。

此外,激素类避孕药具只能保护妇女避免意外怀孕,而不能防止性传播感染。

药物开发创新机会:除了可生物降解的避孕植入物外,可同时提供药物激素和杀微生物剂的植入物可能是预防艾滋病毒、生殖器疱疹等性传播疾病的一种有前途的方法。

癌症治疗

癌症及其相关并发症可以说是我们这个时代最具破坏性的健康问题,影响着全世界数百万人。这种疾病的侵袭性要求一种同样具有破坏性的治疗方式,在癌细胞完全占领身体的正常细胞之前杀死它们。目前大多数化疗都是全身递送,以最高的耐受剂量,这对癌细胞和正常组织都是非常有毒的。这会影响多个器官,导致一系列严重的副作用,如中性粒细胞减少、神经病变、心肌病,甚至可能比癌症更快地破坏正常细胞。

此外,全身化疗药物输送在将治疗浓度的药物输送到靶点或维持肿瘤内稳定浓度方面并不有效,进一步降低了疗效。为了提高癌症的治疗效果,化疗需要更有针对性的方法,目前正在研究各种局部给药方法,其中可植入的药物给药装置,特别是聚合物,受到了极大的关注。

许多以聚合物为基础的制剂在临床前研究中被证明是有前途的,但它们还没有进入市场,因为从临床前研究中获得的结果在临床开发中不能令人满意地转化。4例如,用于紫杉醇局部传递的Paclimer,在临床前试验中表现出了巨大的潜力,但由于聚合物的生物相容性问题,在临床试验中失败了,该聚合物是聚磷酸酯微球。4

还有其他几个原因导致制剂在临床阶段可能失败,包括与生物降解性、免疫原性、稳定性和纯度等有关的担忧。

由于这些配方在临床前已经显示出巨大的潜力,药物治疗开发者可以进一步追求它们,使它们进入临床开发,因为有很多潜力有待发现。

一些配方已经进入了临床试验,包括食管癌的Oncogel(紫杉醇),脑癌的gliedel Wafers(卡mustine),前列腺癌的Zoladex(戈瑟林)和Vantas(组蛋白)。然而,由于药物分配缺乏精确控制、无法到达转移部位以及植入时难以准确放置等问题,这些制剂还没有得到广泛的临床应用。

药物开发创新机会:解决植入时药物分配缺乏精确控制、无法到达转移部位、难以准确放置的问题。

眼部疾病

各种眼科疾病是另一个治疗领域,将大大受益于植入式药物输送装置。大多数损害视力的常见疾病,如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、老年性黄斑变性、视网膜炎、青光眼和葡萄膜炎,通常起源于眼睛的后段。由于眼环境存在解剖和生理障碍,药物输送到眼睛,特别是后节是非常具有挑战性的。5为了成功地治疗眼部疾病,药物的治疗剂量必须成功地输送到作用部位(后节)并维持作用期间,这在普通的药物输送系统中通常是不可能的。外用眼药水或眼药膏或全身口服药物是非常低效的,通常需要更高浓度的药物才能达到预期的效果,增加了副作用的可能性和严重程度。5

植入式药物输送装置可以克服大部分这些挑战,它们已经被开发用于各种疾病,如Ocusert用于开角型青光眼,retsert用于非传染性葡萄膜炎,Vitrasert用于艾滋病患者巨细胞病毒视网膜炎。5

药物开发创新机会:该系统在眼部药物输送方面的用途不容置疑,但它远非完美,因为这一应用面临着挑战,包括剂量倾倒、突发释放和快速消除低分子量药物的可能性。

其它治疗应用

植入式给药系统在其他临床领域显示出很大的潜力,如疼痛管理、传染病和中枢神经系统疾病。1

精神分裂症和结核病等传染病的药物治疗依从性很低,因为药物的严重副作用和治疗时间长,这往往导致治疗失败和耐药性的发展。开发这些药物的可植入形式将是改善依从性和确保治疗完成的理想方法。利培酮、异烟肼和吡嗪酰胺是使用该系统配制的药物的例子。1

慢性疼痛的管理是另一个需要考虑的领域,因为强力止痛药的使用与成瘾的高风险相关。如果疼痛需要持续使用药物,而这些药物可以方便地以正确的剂量和剂量频率给药,则可以通过植入物来解决。这里已经开发的值得注意的植入物的例子是含有利多卡因用于间质性膀胱炎或膀胱疼痛综合征和丙布啡(丁丙诺啡)用于阿片类药物滥用。1氢吗啡酮植入物也被用于治疗慢性神经性疼痛。

药物开发创新机会:可植入药物输送系统的潜在应用是无限的,其中许多还有待充分探索。目前的药物治疗不令人满意或与不合规性高度相关的临床条件将从这些系统中受益最多,因为不利的特性而不适合口服制剂的新药物分子也将受益最多。

参考文献

  1. 王志强,刘志强,刘志强。(2018)。可植入高分子药物输送装置:分类、制造、材料和临床应用。聚合物,10(12),1379。
  2. Rademacher, K. H., Vahdat, H. L., Dorflinger, L., Owen, D. H., & Steiner, M. J.(2014)。在全球推广低成本避孕植入。《生殖健康的关键问题》(第285-306页)。施普林格,多德雷赫特。
  3. Palomba, S., Falbo, A., Di Cello, A., Materazzo, C., & Zullo, F.(2012)。Nexplanon:用于长期避孕的新植入物。全面的描述性综述妇科内分泌,28(9),710-721。
  4. De Souza, R., Zahedi, P., Allen, C. J., & Piquette-Miller, M.(2010)。用于局部癌症化疗的聚合物药物输送系统。药物递送,17(6),365-375。
  5. Waite, D., Wang, Y., Jones, D., Stitt, A., & Raj Singh, T. R.(2017)。眼周后路给药:挑战与机遇。治疗递送,8(8),685-699。

关于作者:

Rukayat Adedeji, B.Pharm,是一名药剂师和制药、医疗和生物技术行业的作家。她撰写有关制药/生物技术和相关科学的现有技术和新进展。可以通过电子邮件联系她ra@rukayatadedeji.com你可以和她通话LinkedIn.访问Adedeji的官方网站为更多的信息。